非類固醇消炎藥 NSAID 是最常被使用的止痛藥物之一，在運動賽場上也是如此。關於運動場上的止痛藥物可以參考：運動傷害常見消炎止痛藥物：不管你吃了什麼打了什麼都給我來一點。然而，近年來隨著增生療法的蓬勃發展，與 BJSM 於 2019 年提出對於運動傷害處置不同的看法後：BJSM 急性運動傷害處理原則 PEACE & LOVE，這些建議漸漸帶出不要過度抑制發炎反應這樣的概念，那到底目前 NSAID 在運動傷害的使用應該要如何考量呢？
NSAID 對於組織修復的考量
在 BJSM 對 PEACE LOVE 的建議當中，之所以移除了冰敷 ICE 與加入避免使用消炎藥 Avoid anti-inflammation 是因為發炎反應是組織修復的必經過程。過度抑制發炎反應反而對於組織的癒合有害。NSAID 對於組織修復究竟有哪些影響，可以透過下面這幾篇文章了解，有興趣可以參閱原始文獻，下面簡單帶過裡面提到的一些內容。
NSAID 的負面影響
在上述幾篇文獻當中都提到 COX-1 與 COX-2 在發炎反應中扮演相當重要的角色，特別是 COX-2 看起來對於組織的癒合有著一定程度的影響。而抑制 COX-2 對於骨頭的影響比軟組織大一些，主要原因在於 COX-2 對於 mesenchymal cell 分化為 osteoblast 是必要的（Osteoblast 是成骨細胞）。然而，也有其他回溯性的研究結果顯示無論是 COX-1 或 COX-2 的抑制都會導致癒合的問題。因此，在骨科術後的患者身上，通常用來止痛的藥物是瑪啡類藥物，然而也有零星研究作出使用瑪啡類藥物和控制組（食鹽水）比起來會降低骨頭的癒合。只是這樣的結果與其他的研究有所不同，有別的研究作出瑪啡類藥品的使用反而對於骨骼系統有益。除此之外，NSAID 和血管新生也有關聯性，只是這樣的關聯性在不同研究中的結果不盡相同，有研究作出 NSAID 會抑制 VEGF 系列的生長因子，所以不僅會影響到骨骼也會影響到軟組織的增生。
在軟組織的部分，以肌肉細胞來說 satellite cell 扮演著相當重要的角色，以肌腱來說則是 tenocyte。有一些動物研究有提及 NSAID 的使用均會影響到兩者的合成，所以對於組織修復不利。NSAID 對於疼痛的控制是無庸置疑的，有研究顯示使用 NSAID 的組別在疼痛、回場時間與運動耐受度都比沒有使用 NASID 的表現好，然而卻有比較顯著的關節或組織的過動，作者認為可能和 NSAID 抑制疼痛導致過早進行運動而影響到組織修復有關。不同種類的 NSAID 對於肌腱的影響也不同，Indomethacin 和 Celocoxib 這兩種 NSAID 被發現對於阿基里斯腱的接骨處的癒合有不良的影響。此外，NSAID 的作用也和使用時機有關，在急性期的使用相較於慢性期對於肌腱的強度影響更大，在急性期後 NSAID 的使用對於肌腱強度影響相對較小。
NSAID 的正面影響
NSAID 的正面影響不單純只是止痛而已，然而研究作出的結果其實和上面的負面影響有些衝突。除了抑制發炎以外，有研究作出 NSAID 可以抑制 osteoclast 蝕骨細胞的活性，所以對於骨頭的癒合可能有潛在幫助。此外，NSAID 也可以治療與預防病理性的骨頭與增生異位性骨化 heterogenous ossification。
在肌肉的受損方面，在受傷後會有一些細胞受到 prostaglandine 驅使而移動到受損部位（一些中性球或巨噬細胞），這些細胞可能造成肌肉更近一步的損傷。從這樣的機轉來看，早期的 NSAID 使用（受傷後 2-3 天內）以抑制這些發炎細胞可能對組織修復有所助益。
整體而言，從上面的文獻看來 NSAID 的使用看起來是利大於弊，而且使用 COX-2 的風險又比非選擇性的 NSAID 高。在骨頭的癒合上有比較明確的證據指明 NSAID 的使用會妨礙骨頭的生長，但是在軟組織上的結果就相對沒有那麼明確。許多的研究都是透過動物研究來進行，所以是否可以對應到人體就需要更多高品質的研究。下面的段落 Dr. M 找了幾篇研究來看看近幾年 NSAID 在實務應用上的結果如何。
NSAID 對於骨頭的影響
上面的文獻是屬於敘述性的文獻，並沒有經過統合分析，接下來透過兩篇文獻看看實際上的結果如何。第一篇是 2018 年的系統回顧、第二篇則是 2019 年的統合分析。
這篇文章總共收錄了 3 篇前瞻性隨機分派研究與 13 篇回顧性文獻，總共有 12895 人。研究對象是骨折或是進行脊椎融合手術後的患者並且比較使用 NSAID 是否對於癒合。追蹤時間在長股與骨盆為至少 3 個月，脊椎的部分則是 1 年。回顧的結果顯示：
整體而言研究的證據等級是低的
並未有強烈的證據顯示利用 NSAID 止痛會影響到骨頭的癒合機率
短期且劑量小的 NSAID 大概率不會對癒合有害
當然，這個結果只是回顧的結果，所以實際如何應該要以統合分析的結果去看，但這篇文先線因為收錄文章的異質性，所以並沒有進行統合分析。
上面這篇文章就有進行統合分析，總共收集了 16 篇文獻，涵括成年人與兒童，並且是有骨折、接骨或是融合手術術後的患者，比較接受 NSAID 與否對於未癒合、延遲癒合等不良反應是否有影響。追蹤期限至少要 6 個月的時間，結果顯示：
在成年人身上 NSAID 的使用對於不良反應有顯著影響
在兒童身上 NSAID 的使用對於不良反應沒有顯著影響
短期（< 14 天）與低劑量的使用對於不良反應沒有顯著影響
因此這篇文章的結論是 NSAID 的使用對於骨頭的效果受到年齡、劑量、使用時間的影響。在兒童身上或是短期且低劑量的使用，NSAID 不會影響到不良反應的產生。
NSAID 對於軟組織的影響
看完 NSAID 對於骨骼的影響後，接下來看看對於軟組織，也就是肌肉、肌腱與韌帶的影響為何。同樣透過近幾年的一些研究來看看目前的證據如何。
上面這篇文獻是 2019 年的一篇回顧文章，總共回顧了 44 篇文獻，其中有 3 篇人體實驗、33 篇動物實驗以及 8 篇體外實驗。研究之所以沒有進行統合分析的原因在於研究間的異質性過大，有一些是人體實驗、有一些是動物而且選用的 NSAID 也不盡相同，所以最後就以回顧的方式呈現。本研究目的是要探討 NSAID 的使用對軟組織（基建、韌帶、關節唇、半月板等等）的影響。在人體實驗中總共有 4 種不同的 NSAIDs 被使用，動物實驗中則有 16 種，在體外實驗則是 8 種，結果顯示：
絕大多數研究（人體與動物玩主，3 篇體外研究）發現選擇性抑制 COX-2 的 NSAID 對軟組織癒合有負面的影響
絕大多數研究（人體與動物）發現非選擇性的 NSAID 對於軟組織的癒合沒有負面影響
大多數的體外實驗發現 NSAID 會影響組織的癒合（ tenocyte 增生與膠原蛋白的合成）
所以本篇研究的結論是有限的證據指出目前對於專門抑制 COX-2 的選擇性 NSAID 會影響肌肉骨骼軟組織的癒合，而非選擇性的 NSAID 比較不會有這個問題。然而，人體對 NSAID 的反應仍需要更多高品質實驗來證實。
上面這篇文獻就有進行回顧，主要是想回答手術後給予 NSAID 對於組織的癒合是否有影響。這篇研究自 466 篇文獻中選出了 4 篇進行統合分析。在收錄的文獻中，總共有 4451 人，其中 93% 是接受前十字韌帶重建、3% 是旋轉肌腱修補、3% 是 Bankart shoulder repair 以及最後 1% 的半月板修補手術，研究結果顯示：
整體而言，手術後失敗的機率在有無使用 NSAID 上並沒有顯著差異
術後 NSAID 的使用不會影響前十字韌帶、Bankart lesion 與半月板的修補手術
Celocoxib 的使用相較 Ibuprofen 的使用會顯著增加術後斷裂的機率
然而，這篇研究有一些解讀上需要注意的部分，由下面的圖表可以看出在旋轉肌的研究中，患者年紀明顯大於其他的傷害，所以可能年齡對於斷裂也有一定程度的影響。
Table from Constantinescu et al., 2019, Ref (7)
再者，旋轉肌的研究並不是和對照組相比，而是以兩種不同的 NSAID 進行比較。結果和目前的一些研究有些類似，發現以 COX-2 抑制為主的藥物可能對於軟組織的傷害更大。此外，也可以發現其實這些研究中 NSAID 的使用時間都相對短，絕大多數都是在一週左右，唯獨只有旋轉肌的研究是以兩週為期限，所以看似比較高的比例是否與此有關就不得而知了。
Table from Constantinescu et al., 2019, Ref (7)
NSAID 對於運動表現的影響
除了上述提及組織修復的考量以外，在運動中最重視的就是運動表現，之所以要抑制疼痛，是為了不影響運動表現。那 NSAID 對於運動表現會不會有影響呢？下面這一篇 2020 年的統合分析文章給予了一些線索。
這個研究總共囊括了 23 篇研究，共 500 多人，受試者均為健康的人，也就是在沒有傷害的情況下去看 NSAID 對於運動表現的影響。有些人可能會好奇，平常在運動賽場上會有人沒事吃止痛藥嗎？Dr. M 是有聽過一些教練或看過報導，在某些衝撞性的運動中，有些選手會吃 NSAID 預防在比賽中產生的傷害，這樣的傷害或許只是撞擊或擦傷，但還是可能會影響到運動表現。所以雖然未必常見，但回答這個問題還是有一些臨床價值。在收錄的眾多研究當中異質性其實很高，從從事的運動、使用治療的劑量與時間等等都不盡相同，所以不能說參考價值沒有，但是還是要將這一點納入考量。研究的結果顯示：
在最大運動表現上有無使用 NSAID 並沒有顯著的差異
在運動到力竭與自主的疼痛評量上有無使用 NSAID 並沒有顯著差異
所以這篇研究的結論是考量到證據等級偏低（收錄研究異質性過高），並沒有辦法從這篇研究當中得知 NSAID 是否會增進運動表現。
Dr. M 自己的想法
以目前的文獻看來，NSAID 對於組織的修復是有潛在的風險，雖說證據沒有到 100% 的確定但是大多數的研究都看出類似的趨勢，使用 NSAID 對於組織的修復可能會有影響。然而，這樣的影響和劑量、NSAID 的類別以及疾病可能都有關係，目前尚無法給出一個很果斷的結論。疼痛是一個警訊，告訴身體有一些地方可能有不良的反應。在急性的階段下，疼痛的程度和組織受傷的程度或是風險相關性較大，一但進入慢性疼痛的階段，因為需要考量的因素過多，就比較難以做出疼痛程度和組織結構的關係。
Dr. M 認為將疼痛視為是一個訊號，透過這個訊號來告訴我們應該如何調整活動或復健的進程會是一個比較好的做法。NSAID 的使用在運動中絕大多數是為了止痛，但止痛的選擇不一定只有 NSAID，透過軟組織的放鬆、儀器治療甚至是其他針劑的注射或是進行神經阻斷都可能可以達到類似的效果。所以，以急性的傷害來說，疼痛的處理不難，反而要注意的是腫脹的產生。運動傷害的腫脹，常常是組織間隙的淋巴水腫的狀態，在這種情況下腫起來，要透過一針進行抽水基本上不太可能，因為水並不是存在於一個空腔，而是遍佈在組織之間。因此，加壓、抬高等等的做法是非常重要的。
無論是疼痛或是發炎都有其生理意義在，但是過度的疼痛或是過度的發炎反應，也是需要被處理的，所以 Dr. M 認為也不需要無限上綱到完全不需要止痛或消炎。適度的發炎與疼痛是大家的共識，但同樣的適度的使用止痛藥物的重要性也應該被強調。除了上述提到的一些 NSAID 外的止痛方式外，如果要使用 NSAID，個人會建議先以貼布（避免全身性的副作用）或是非選擇性的 NSAID（在沒有腸胃道問題的前提下），可能對於軟組織的傷害會比較小。
總結
以現階段的研究來說短期的使用 NSAID 以及在相對年輕的族群中使用，看起來對肌肉骨骼系統的影響沒有到非常顯著，但仍舊需要更多研究來證實。在不同的 NSAID 的使用來說，選擇性抑制 COX-2 的 NSAID 可能對於肌肉骨骼系統的影響比較大。只是回到一個問題，止痛的藥物很多種，是否一定要使用到 NSAID 是大家可以思考的方式。
Dr. M 我們下次見！
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